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代謝とエネルギー自由エネルギー変化・ATPの共役・解糖系とTCA回路のATP収支

代謝の反応が進む向きは、標準値 ΔG∘′\Delta G^{\circ\prime} ではなく、細胞内の濃度を入れた ΔG=ΔG∘′+RTln⁡Q\Delta G = \Delta G^{\circ\prime} + RT\ln Q の符号で決まる。ΔG>0\Delta G > 0 の反応は、ATP の加水分解などと共役させて全体の ΔG\Delta G を負にして進める。グルコース1分子を完全に酸化したときの ATP 収量は、NADH と FADH2\mathrm{FADH_2} 1分子あたりの ATP 数（P/O比）と、細胞質の NADH をミトコンドリアに運ぶ経路で変わり、現在の標準的な値で約30〜32、古い値を使うと36〜38になる。

生化学 の第3単元（全3単元）。先に読む単元：酵素反応速度論

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生化学的標準状態と細胞内の自由エネルギー変化

定義

生化学的標準自由エネルギー変化 ΔG∘′\Delta G^{\circ\prime}

反応物と生成物がすべて 1 M1\ \mathrm{M}（気体は 1 atm1\ \mathrm{atm}）、ただし H+\mathrm{H^+} は pH 7\mathrm{pH}\ 7 に固定し、水の濃度は式に入れない、という標準状態での自由エネルギー変化。化学の標準状態（[H+]=1 M[\mathrm{H^+}] = 1\ \mathrm{M}）とは H+\mathrm{H^+} の扱いが違うので、プライムを付けて区別する。平衡定数とは ΔG∘′=−RTln⁡Keq′\Delta G^{\circ\prime} = -RT\ln K'_{\mathrm{eq}} の関係にある。化学平衡の一般論は化学熱力学と平衡で扱う。

定理・法則

反応が自発的に進む条件

条件

温度と圧力が一定で、反応 aA+bB⇌cC+dDa\mathrm{A} + b\mathrm{B} \rightleftharpoons c\mathrm{C} + d\mathrm{D} の各成分の濃度が分かっている。活量を濃度で近似する。

主張

ΔG=ΔG∘′+RTln⁡[C]c[D]d[A]a[B]b\Delta G = \Delta G^{\circ\prime} + RT\ln\frac{[\mathrm{C}]^c[\mathrm{D}]^d}{[\mathrm{A}]^a[\mathrm{B}]^b}

ΔG<0\Delta G < 0 なら正反応が自発的に進み、ΔG=0\Delta G = 0 で平衡にある。

要点

ΔG\Delta G の符号は進む向きだけを決め、速さは決めない。ΔG<0\Delta G < 0 でも活性化エネルギーが大きければ、酵素がないとほとんど進まない。

よく使う値と関係（pH 7\mathrm{pH}\ 7、25 ∘C25\,^{\circ}\mathrm{C} 付近の教科書値）

ATP の加水分解
ATP+H2O→ADP+Pi,ΔG∘′≈−30.5 kJ/mol\mathrm{ATP} + \mathrm{H_2O} \to \mathrm{ADP} + \mathrm{P_i}, \quad \Delta G^{\circ\prime} \approx -30.5\ \mathrm{kJ/mol}

Mg2+\mathrm{Mg^{2+}} 濃度、pH、イオン強度で数 kJ/mol 変わる。細胞内の ΔG\Delta G は濃度比のために −50-50 kJ/mol 前後になる。

RTln⁡10RT\ln 10
RTln⁡10≈5.94 kJ/mol(T=310 K)RT\ln 10 \approx 5.94\ \mathrm{kJ/mol} \quad (T = 310\ \mathrm{K})

濃度比が10倍変わるごとに ΔG\Delta G がこれだけ変わる。298 K298\ \mathrm{K} では 5.71 kJ/mol5.71\ \mathrm{kJ/mol}。

酸化還元と自由エネルギー
ΔG∘′=−nFΔE∘′,ΔE∘′=E受容体∘′−E供与体∘′\Delta G^{\circ\prime} = -nF\Delta E^{\circ\prime}, \qquad \Delta E^{\circ\prime} = E^{\circ\prime}_{\text{受容体}} - E^{\circ\prime}_{\text{供与体}}

nn は移る電子の数、F=96485 C/molF = 96485\ \mathrm{C/mol}。電子は標準還元電位の低い対から高い対へ流れる。

計算例

細胞内での ATP 加水分解の ΔG

37 ∘C37\,^{\circ}\mathrm{C}（310 K310\ \mathrm{K}）で [ATP]=3 mM[\mathrm{ATP}] = 3\ \mathrm{mM}、[ADP]=0.3 mM[\mathrm{ADP}] = 0.3\ \mathrm{mM}、[Pi]=3 mM[\mathrm{P_i}] = 3\ \mathrm{mM} と仮定する。ΔG∘′=−30.5 kJ/mol\Delta G^{\circ\prime} = -30.5\ \mathrm{kJ/mol} として、ATP 加水分解の ΔG\Delta G を求めよ。

解答

濃度を M で入れると

Q=[ADP][Pi][ATP]=(3×10−4)(3×10−3)3×10−3=3×10−4Q = \frac{[\mathrm{ADP}][\mathrm{P_i}]}{[\mathrm{ATP}]} = \frac{(3 \times 10^{-4})(3 \times 10^{-3})}{3 \times 10^{-3}} = 3 \times 10^{-4}
ΔG=−30.5+(8.314×10−3)(310)ln⁡(3×10−4)≈−30.5−20.9=−51.4 kJ/mol\Delta G = -30.5 + (8.314 \times 10^{-3})(310)\ln(3 \times 10^{-4}) \approx -30.5 - 20.9 = -51.4\ \mathrm{kJ/mol}

検算

log⁡10(3×10−4)≈−3.52\log_{10}(3 \times 10^{-4}) \approx -3.52 なので、RTln⁡10≈5.94RT\ln 10 \approx 5.94 を使うと 5.94×(−3.52)≈−20.95.94 \times (-3.52) \approx -20.9 で一致する。Q=1Q = 1 なら ΔG=ΔG∘′\Delta G = \Delta G^{\circ\prime} に戻る。

ATP による反応の共役と酸化還元

定理・法則

共役反応の自由エネルギー

条件

2つの反応が共通の中間体を介して1つの反応として進む（同じ酵素の上で起こる、またはリン酸化中間体を経由する）。単に同じ細胞にあるだけでは共役しない。

主張

全体の反応の ΔG\Delta G（ΔG∘′\Delta G^{\circ\prime} も同様）は、各段階の和になる。全体が負なら、正の段階を含んでいても全体として進む。

要点

GG は状態量なので、反応式を足すと ΔG\Delta G も足し算になる。平衡定数は掛け算になる。

計算例

ヘキソキナーゼによるグルコースのリン酸化

グルコース+Pi→グルコース6-リン酸+H2O\text{グルコース} + \mathrm{P_i} \to \text{グルコース6-リン酸} + \mathrm{H_2O} の ΔG∘′\Delta G^{\circ\prime} を +13.8 kJ/mol+13.8\ \mathrm{kJ/mol}、ATP 加水分解を −30.5 kJ/mol-30.5\ \mathrm{kJ/mol} とする。ATP を使う反応 グルコース+ATP→グルコース6-リン酸+ADP\text{グルコース} + \mathrm{ATP} \to \text{グルコース6-リン酸} + \mathrm{ADP} の ΔG∘′\Delta G^{\circ\prime} を求めよ。

解答

2つの反応式を足すと Pi\mathrm{P_i} と H2O\mathrm{H_2O} が消えて目的の式になる。

ΔG∘′=13.8+(−30.5)=−16.7 kJ/mol\Delta G^{\circ\prime} = 13.8 + (-30.5) = -16.7\ \mathrm{kJ/mol}

検算

平衡定数で見ると、25 ∘C25\,^{\circ}\mathrm{C} で Keq′=e16.7×103/(8.314×298)≈8×102K'_{\mathrm{eq}} = e^{16.7 \times 10^3/(8.314 \times 298)} \approx 8 \times 10^{2} で、各段階の平衡定数 e−13.8/2.48≈4×10−3e^{-13.8/2.48} \approx 4 \times 10^{-3} と e30.5/2.48≈2×105e^{30.5/2.48} \approx 2 \times 10^{5} の積に等しい。

計算例

NADH から酸素への電子移動

標準還元電位を NAD+/NADH\mathrm{NAD^+/NADH} で −0.320 V-0.320\ \mathrm{V}、12O2/H2O\tfrac{1}{2}\mathrm{O_2}/\mathrm{H_2O} で +0.816 V+0.816\ \mathrm{V} とする。NADH+H++12O2→NAD++H2O\mathrm{NADH} + \mathrm{H^+} + \tfrac{1}{2}\mathrm{O_2} \to \mathrm{NAD^+} + \mathrm{H_2O} の ΔG∘′\Delta G^{\circ\prime} を求めよ。

解答

電子の受容体は酸素、供与体は NADH なので ΔE∘′=0.816−(−0.320)=1.136 V\Delta E^{\circ\prime} = 0.816 - (-0.320) = 1.136\ \mathrm{V}。移る電子は2個。

ΔG∘′=−2×96485×1.136 J/mol≈−219 kJ/mol\Delta G^{\circ\prime} = -2 \times 96485 \times 1.136\ \mathrm{J/mol} \approx -219\ \mathrm{kJ/mol}

検算

単位は C/mol×V=J/mol\mathrm{C/mol} \times \mathrm{V} = \mathrm{J/mol}。この値は ATP 加水分解 30.530.5 の約7倍で、NADH 1分子あたり ATP が2.5個できるという値（効率約35%）と矛盾しない。

グルコース1分子からの ATP 収支

好気条件でグルコース1分子を CO2\mathrm{CO_2} と H2O\mathrm{H_2O} まで酸化するときの各段階の産物は、次の通りで教科書による差はない。

  • 解糖系（細胞質）：ATP 正味2、NADH 2。グルコースは2分子のピルビン酸になる。
  • ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）：ピルビン酸2分子から NADH 2、CO2\mathrm{CO_2} 2、アセチル CoA 2。
  • TCA回路（アセチル CoA 2分子分）：NADH 6、FADH2\mathrm{FADH_2} 2、GTP（または ATP）2、CO2\mathrm{CO_2} 4。

定理・法則

酸化的リン酸化での ATP 数の前提

条件

ATP 収量は、電子伝達系で汲み出される H+\mathrm{H^+} の数と、ATP 合成酵素が ATP 1分子を作り、ミトコンドリアの外へ運ぶのに必要な H+\mathrm{H^+} の数から決まる。これらは厳密な整数比にならず、膜の H+\mathrm{H^+} 漏れでも変わる。

主張

現在の標準的な教科書は P/O比を NADH で約2.5、FADH2\mathrm{FADH_2}（コハク酸）で約1.5とする。細胞質の NADH 2分子は、リンゴ酸・アスパラギン酸シャトルではミトコンドリアの NADH として1分子あたり2.5、グリセロールリン酸シャトルでは FADH2\mathrm{FADH_2} 相当として1.5の ATP になる。以前の教科書は P/O比を3と2の整数で数えていた。

要点

上の値はどれも理論上の最大値で、実際の収量は条件でさらに下がる。答案では、どの P/O比とシャトルを使ったかを書く。

計算例

前提ごとの ATP 収量

上の産物の数を使い、(a) P/O比 2.5・1.5 でリンゴ酸・アスパラギン酸シャトル、(b) 同じ P/O比でグリセロールリン酸シャトル、(c) P/O比 3・2 でリンゴ酸・アスパラギン酸シャトル、のそれぞれでグルコース1分子あたりの ATP 数を求めよ。

解答

基質レベルのリン酸化は解糖系の2とTCA回路の2で計4。ミトコンドリアの NADH は 2+6=82 + 6 = 8、FADH2\mathrm{FADH_2} は2、細胞質の NADH は2。

(a):4+8×2.5+2×1.5+2×2.5=32(b):4+8×2.5+2×1.5+2×1.5=30(c):4+8×3+2×2+2×3=38\begin{aligned} (\text{a}) &: 4 + 8 \times 2.5 + 2 \times 1.5 + 2 \times 2.5 = 32 \\ (\text{b}) &: 4 + 8 \times 2.5 + 2 \times 1.5 + 2 \times 1.5 = 30 \\ (\text{c}) &: 4 + 8 \times 3 + 2 \times 2 + 2 \times 3 = 38 \end{aligned}

(c) でグリセロールリン酸シャトルを使えば 3636 になる。

検算

炭素の収支は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの2とTCA回路の4で CO2\mathrm{CO_2} が6分子となり、グルコースの炭素6個と合う。(a) で ATP 32 個分の 32×30.5≈976 kJ32 \times 30.5 \approx 976\ \mathrm{kJ} は、グルコースの完全酸化の ΔG∘′≈−2840 kJ/mol\Delta G^{\circ\prime} \approx -2840\ \mathrm{kJ/mol} の約34%にあたる。

代謝経路の調節点

細胞内で平衡に近い反応（ΔG≈0\Delta G \approx 0）は、濃度に応じてどちらの向きにも進む。経路の流れを決めるのは、ΔG\Delta G が大きく負で事実上不可逆な段階で、そこを触媒する酵素がアロステリック制御やリン酸化で調節される。解糖系ではヘキソキナーゼ、ホスホフルクトキナーゼ1、ピルビン酸キナーゼの3段階がこれにあたる。糖新生はこの3段階を別の酵素で迂回し、残りの段階は解糖系と共有する。

定義

ホスホフルクトキナーゼ1の調節

フルクトース6-リン酸をフルクトース1,6-ビスリン酸にする酵素。ATP とクエン酸で阻害され、AMP とフルクトース2,6-ビスリン酸で活性化される。ATP は基質でもあるが、高濃度では調節部位に結合して基質への親和性を下げる。

答案でよくある誤り

  1. 1

    ΔG∘′>0\Delta G^{\circ\prime} > 0 の反応は細胞内で進まないとする。進む向きは濃度を入れた ΔG\Delta G で決まり、生成物がすぐに消費されれば ΔG∘′>0\Delta G^{\circ\prime} > 0 でも進む。

  2. 2

    ATP 収量を1つの数で断定する。P/O比（2.5・1.5 か 3・2）と、細胞質 NADH のシャトルを明記し、30〜32（古い値で36〜38）の幅で答える。

  3. 3

    解糖系の ATP を4と数える。ATP は4個できるが、ヘキソキナーゼとホスホフルクトキナーゼ1で2個使うので、正味は2である。

  4. 4

    ΔE∘′\Delta E^{\circ\prime} の引き算の順序を逆にする。電子を受け取る側の電位から渡す側の電位を引き、ΔE∘′>0\Delta E^{\circ\prime} > 0 なら ΔG∘′<0\Delta G^{\circ\prime} < 0 になる。

  5. 5

    ΔG\Delta G が大きく負の反応は速く進むとする。ΔG\Delta G は向きを決めるだけで、速さは活性化エネルギーと酵素で決まる。

生化学の前後の単元

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