求核置換反応と脱離反応SN1・SN2・E1・E2の機構と選び分け

SN2反応は求核剤が脱離基の反対側から攻撃する1段階の反応で、速度は $v = k[\mathrm{RX}][\mathrm{Nu^-}]$ 、不斉中心の立体配置は反転する。SN1反応はカルボカチオンを経る2段階の反応で、速度は $v = k[\mathrm{RX}]$ 、生成物はラセミ化しやすい。メチル・第一級の基質はSN2、第三級はSN1またはE1、強塩基があればE2が主になり、第二級では求核剤の塩基性と溶媒で決まる。E2では脱離するHと脱離基がアンチペリプラナーの配置をとり、小さい塩基では置換基の多いアルケン（ザイツェフ則）が主生成物になる。

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求核剤・脱離基・基質の分類

定義

求核剤と脱離基

非共有電子対や負電荷をもち、電子の不足した炭素を攻撃する化学種を求核剤（ $\mathrm{Nu^-}$ ）、結合電子対をもって離れる原子団を脱離基（ $\mathrm{X^-}$ ）という。脱離基は共役酸が強い酸であるほど（それ自身が弱い塩基であるほど）離れやすい。ハロゲン化物イオンでは $\mathrm{I^- > Br^- > Cl^- \gg F^-}$ の順で、 $\mathrm{OH^-}$ は離れにくいので、酸で $\mathrm{{-}OH_2^+}$ にするかスルホン酸エステル（トシラートなど）に変えてから置換させる。

定義

基質の級数

脱離基が結合した炭素に結合している炭素の数で、メチル（0）、第一級（1）、第二級（2）、第三級（3）と呼ぶ。級数が上がるほど、背面からの攻撃は立体的に妨げられ、カルボカチオンは安定になる。カルボカチオンの安定性は第三級 > 第二級 > 第一級 > メチルで、二重結合やベンゼン環の隣（アリル位・ベンジル位）のカチオンは共鳴で安定化する。

SN2反応の機構と立体反転

定理・法則

SN2反応

条件

メチル・第一級・第二級の基質で、求核性の強い求核剤を使う場合。極性非プロトン性溶媒（DMSO、DMF、アセトン）で速い。第三級の基質ではほとんど起こらない。

主張

求核剤が脱離基と反対側（背面）から炭素を攻撃し、結合の生成と切断が1段階で同時に進む。

\mathrm{Nu^- + R{-}X \longrightarrow [Nu\cdots R\cdots X]^{\ddagger -} \longrightarrow Nu{-}R + X^-}

速度式は $v = k[\mathrm{RX}][\mathrm{Nu^-}]$ （全体で2次）。不斉中心で反応すると、残る3つの置換基が傘を裏返すように反対側へ移り、立体配置が反転する（ワルデン反転）。

要点

遷移状態では炭素が5つの原子と部分的に結合するので、置換基が大きいほど遷移状態が不安定になり、反応性はメチル > 第一級 > 第二級の順に下がる。プロトン性溶媒は求核剤を水素結合で囲んで弱めるため、SN2を遅くする。

SN2の生成物の立体配置は次の手順で決める。

出発物の不斉中心で、脱離基を含む4つの置換基の空間配置を確かめる。
求核剤を脱離基のちょうど反対側に置き、残る3つの置換基を反対側へ裏返した配置を書く。
生成物の置換基に CIP 順位をつけ直し、 $R/S$ を改めて読む。

記号は順位のつけ直しで変わりうるので、「反転したから $R$ が $S$ になる」と決めつけず、必ず読み直す。求核剤が脱離基と同じ順位（1位）に入る場合だけ、記号も逆になる。

計算例

SN2反応の生成物の立体配置

$(R)$ -2-ブロモブタンをDMSO中でシアン化ナトリウムと反応させた。主生成物とその立体配置を答えよ。

解答

第二級の基質、求核性が強く塩基性の弱い $\mathrm{CN^-}$ 、極性非プロトン性溶媒なので SN2 が主になる。

\mathrm{CH_3CH_2CHBrCH_3 + CN^- \longrightarrow CH_3CH_2CH(CN)CH_3 + Br^-}

$\mathrm{CN^-}$ は Br の反対側から入り、C2 の立体配置は反転する。生成物 2-メチルブタンニトリルの順位は $\mathrm{CN}\,(\mathrm{N,N,N}) > \mathrm{CH_2CH_3}\,(\mathrm{C,H,H}) > \mathrm{CH_3} > \mathrm{H}$ 。出発物の順位 $\mathrm{Br} > \mathrm{CH_2CH_3} > \mathrm{CH_3} > \mathrm{H}$ と比べると、出ていく1位の Br の代わりに、入ってくる CN がやはり1位になり、他の順位は変わらない。この場合は空間配置の反転がそのまま記号の反転になり、生成物は $(S)$ -2-メチルブタンニトリルである。

検算

式の両辺で原子と電荷がつり合う（左右とも $\mathrm{C_5H_9NBr}$ と電荷 $-1$ ）。 $\mathrm{CN^-}$ の代わりに $\mathrm{CH_3O^-}$ のような強塩基を使うと、第二級では E2 との競争が大きくなる。

SN1反応とカルボカチオン

定理・法則

SN1反応

条件

第三級・アリル位・ベンジル位など、安定なカルボカチオンを作る基質。求核性の弱い求核剤（水、アルコール）と極性プロトン性溶媒で起こりやすい。メチル・第一級ではほとんど起こらない。

主張

次の2段階で進み、1段階目が律速である。

\mathrm{R{-}X \longrightarrow R^+ + X^-} \quad (\text{遅い}), \qquad \mathrm{R^+ + Nu^- \longrightarrow R{-}Nu} \quad (\text{速い})

速度式は $v = k[\mathrm{RX}]$ で、求核剤の濃度によらない。平面のカルボカチオンを両側から攻撃するので、不斉中心はラセミ化する。

要点

実際には脱離したイオンが近くに残ってその側を遮る（イオン対）ため、反転した生成物がわずかに多くなることが多い。カルボカチオンはより安定なカチオンへ水素やアルキル基が移って転位することがあり、その生成物も考える。中性の求核剤（ $\mathrm{H_2O}$ など）では、付加後にプロトンが外れる段階が加わる。

計算例

第三級ハロゲン化アルキルの加溶媒分解

光学活性な $(R)$ -3-ブロモ-3-メチルヘキサンを水とエタノールの混合溶媒中で加熱した。置換生成物の立体化学を答えよ。

解答

第三級の基質と弱い求核剤なので SN1 で進む（同時に E1 のアルケンも生じる）。

$\mathrm{C{-}Br}$ 結合が切れて、平面の第三級カルボカチオン $\mathrm{CH_3CH_2C^+(CH_3)CH_2CH_2CH_3}$ と $\mathrm{Br^-}$ ができる。
水がカチオンの上下どちらの面からも付加する。
プロトンが外れて 3-メチルヘキサン-3-オール（と、エタノールの付加による 3-エトキシ-3-メチルヘキサン）になる。

C3 はメチル・エチル・プロピル・OH をもつ不斉中心で、両面から攻撃されるため $R$ 体と $S$ 体がほぼ等量のラセミ体になる。

検算

速度は $[\mathrm{RX}]$ だけに比例し、水の濃度を変えても初速度は変わらない。生成物の比旋光度はほぼ0になる。

E2・E1脱離とアルケンの位置選択性

定理・法則

E2反応

条件

強塩基（ $\mathrm{OH^-}$ 、 $\mathrm{RO^-}$ ）を使う場合。第三級の基質でも起こる。脱離するH（β水素）と脱離基が同一平面で反対側（アンチペリプラナー、二面角180°）に並べる配置が必要である。

主張

塩基がβ水素を引き抜くのと同時に、脱離基が離れて二重結合ができる1段階の反応。

\mathrm{B^- + H{-}C{-}C{-}X \longrightarrow B{-}H + C{=}C + X^-}

速度式は $v = k[\mathrm{RX}][\mathrm{B^-}]$ 。小さい塩基では、置換基の多い安定なアルケンが主生成物（ザイツェフ則）になる。 $\mathrm{(CH_3)_3CO^-}$ のようなかさ高い塩基では、立体障害の小さい末端のβ水素が引き抜かれ、置換基の少ないアルケン（ホフマン生成物）が増える。

要点

シクロヘキサン環では、Hと脱離基がともにアキシアル（トランス二軸）のときだけアンチペリプラナーになる。この条件を満たすβ水素がなければ、ザイツェフ生成物が安定でもできない。E2では立体特異的に、ジアステレオマーごとに決まった幾何異性体（ $E$ または $Z$ ）ができる。

E1はSN1と同じカルボカチオンを経て、2段階目で求核付加の代わりにβ水素がプロトンとして外れる反応で、速度は $v = k[\mathrm{RX}]$ 。生成物は一般にザイツェフ則に従い、高温ほどSN1より有利になる（脱離はエントロピーが増えるため）。

機構の選び方の目安は次の通りである。

メチル・第一級：SN2。かさ高い強塩基ではE2。
第二級：塩基性の弱い良い求核剤（ $\mathrm{I^-}$ 、 $\mathrm{CN^-}$ 、 $\mathrm{RS^-}$ 、 $\mathrm{N_3^-}$ ）と非プロトン性溶媒でSN2、強塩基でE2、弱い求核剤とプロトン性溶媒でSN1とE1。
第三級：SN2は起こらない。強塩基でE2、弱い求核剤とプロトン性溶媒でSN1とE1。

計算例

脱離生成物の位置選択性

2-ブロモブタンを（a）エタノール中のナトリウムエトキシド、（b）tert-ブチルアルコール中のカリウム tert-ブトキシドと加熱した。主な脱離生成物を答えよ。

解答

どちらも強塩基による E2。引き抜けるβ水素は C1（ $\mathrm{CH_3}$ ）と C3（ $\mathrm{CH_2}$ ）にある。

\mathrm{CH_3CHBrCH_2CH_3 + C_2H_5O^- \longrightarrow CH_3CH{=}CHCH_3 + C_2H_5OH + Br^-}

（a）小さい $\mathrm{C_2H_5O^-}$ では C3 の水素が引き抜かれ、二置換アルケンの 2-ブテンが主生成物（ザイツェフ則）。2-ブテンのうち、置換基どうしの立体反発が小さい $(E)$ 体が $(Z)$ 体より多い。

（b）かさ高い $\mathrm{(CH_3)_3CO^-}$ では C1 の水素が引き抜かれやすく、一置換アルケンの 1-ブテン $\mathrm{CH_2{=}CHCH_2CH_3}$ の割合が増える（ホフマン則）。

検算

反応式の原子数は左右とも $\mathrm{C_6H_{14}OBr}$ と電荷 $-1$ でつり合う。生成物の二重結合の位置は、引き抜いた水素の炭素と脱離基の炭素の間になる。

計算例

速度式から機構を判定する

ある反応で、ハロゲン化アルキルの濃度を2倍にすると初速度が2倍に、求核剤の濃度を2倍にすると初速度が2倍になった。機構を答え、求核剤の濃度を3倍、基質の濃度を半分にしたときの初速度の倍率を求めよ。

解答

両方の濃度に1次なので $v = k[\mathrm{RX}][\mathrm{Nu^-}]$ で、SN2（または E2）である。倍率は $3 \times \tfrac{1}{2} = 1.5$ 倍。

検算

SN1 なら求核剤の濃度を変えても速度は変わらず、同じ変化で倍率は $\tfrac{1}{2}$ になる。2つの機構で答えが分かれるので、測定で区別できる。

答案でよくある誤り

1
SN2で「 $R$ が反転して $S$ になる」と機械的に書く。反転するのは空間配置で、記号は生成物の CIP 順位を付け直して読む。求核剤の順位が脱離基と違えば、反転しても記号が変わらないことがある。
2
第三級の基質にSN2を書く。背面が3つのアルキル基でふさがれるので、強い求核剤を使ってもSN2は起こらず、強塩基ならE2、弱い求核剤ならSN1・E1になる。
3
SN1の生成物を立体配置が保持された1種類とする。平面のカルボカチオンを経るので、不斉中心はほぼラセミ化する。転位したカチオン由来の生成物も検討する。
4
E2で、二面角を考えずにザイツェフ生成物を書く。シクロヘキサン環では脱離基とβ水素がトランス二軸に並ぶ場合だけ脱離が起こる。
5
ヒドロキシ基をそのまま脱離基として置換させる。 $\mathrm{OH^-}$ は強塩基で離れにくいので、酸で $\mathrm{{-}OH_2^+}$ にするか、トシラートやハロゲン化物に変えてから反応させる。

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